Ácido alfa lipoico 153

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El ácido alfa-lipoico como un compuesto pleiotrópico con un potencial uso terapéutico en la diabetes y otras enfermedades crónicas Recibido: 5 de Mayo 2014 Aceptado: 11 Julio 2014 Publicado: 28 Julio 2014 Resumen El ácido alfa-lipoico es una sustancia natural, esencial para la función de los diferentes enzimas que intervienen en el metabolismo oxidativo mitocondrias. Se cree que el ácido alfa lipoico o su forma reducida, ácido dihidrolipoico tener muchas funciones bioquímicas que actúan como antioxidantes biológicos, como quelantes de metales, reductores de las formas oxidadas de otros agentes antioxidantes tales como vitamina C y E, y el modulador de la transducción de la señalización de varias vías. Estas acciones antes mencionadas se han demostrado en estudios experimentales con énfasis en el uso de ácido alfa-lipoico como un agente terapéutico potencial para muchas enfermedades crónicas con gran epidemiológica como el impacto económico y social, así como las enfermedades cerebrales y disfunciones cognitivas como la enfermedad de Alzheimer, la obesidad, enfermedad de hígado graso no alcohólico, síndrome de boca ardiente, enfermedad cardiovascular, hipertensión, algunos tipos de cáncer, glaucoma y osteoporosis. Muchos datos contradictorios se han encontrado en relación con el uso clínico de ácido alfa-lipoico en el tratamiento de la diabetes y de las complicaciones crónicas relacionadas con la diabetes tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, y cicatrización de la herida diabética neuropatía autonómica cardiovascular. La condición clínica más frecuente en el que se ha estudiado el ácido alfa-lipoico era en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética en pacientes con diabetes tipo 1, así la diabetes de tipo 2. Teniendo en cuenta que el estrés oxidativo, un desequilibrio entre pro y antioxidantes con la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, es un factor en el desarrollo de muchas enfermedades y que el ácido alfa lipoico, un antioxidante tiol natural, se ha demostrado que tiene efectos beneficiosos sobre el estrés oxidativo parámetros en diversos tejidos que escribieron este artículo con el fin de realizar un examen previo a la fecha del pensamiento actual en relación con el ácido alfa-lipoico y su uso como terapia de drogas antioxidante para una miríada de enfermedades que podrían tener beneficios potenciales de su uso. Palabras clave ácido alfa-lipoico acción bioquímica Diabetes mellitus Enfermedades crónicas de ácido alfa-lipoico Introducción (ALA), también conocido como ácido tióctico (TA) y 1,2 de ácido ditiolano -3-pentanoico, es una sustancia natural, que es esencial para la función de diferentes enzimas del metabolismo oxidativo 1 3. ALA fue descubierto en 1937 por Snell 4 pero sólo en 1951 se aisló por Reed 5. El primer uso clínico de ALA se ha descrito en Alemania en 1959 para el tratamiento de la intoxicación aguda con Amanita phalloides comúnmente conocidas como tapa de la muerte de los hongos un veneno mortal ampliamente distribuido en Europa Por otra parte, poco después, los mismos autores se describe su utilidad en el tratamiento de neuropático 6 quejas. Hoy en día se cree que ALA o su forma reducida, el ácido dihidrolipoico (DHLA) tiene muchas funciones bioquímicas que actúan como antioxidantes biológicos, como quelantes de metales, reduciendo las formas oxidadas de otros agentes antioxidantes tales como vitamina C y E y el glutatión (GSH), y modulación de la transducción de la señalización de varias vías, como la insulina y el factor nuclear kappa B (NFkB) 1. ALA también ha demostrado mejorar la disfunción endotelial 7 y para reducir la práctica de ejercicio oxidativo estrés post 8 sino que también protege contra el desarrollo de la aterosclerosis e inhibe la progresión de una placa de aterosclerosis ya establecida 9. 10. Estas acciones antes mencionadas han hecho hincapié en el uso de ALA como agente terapéutico potencial para muchas enfermedades crónicas con gran epidemiológica como el impacto económico y social, así como la diabetes mellitus (DM) y sus complicaciones 11. 12, 13 hipertensión, la enfermedad de Alzheimer (EA ) 14, el síndrome de Down 15, disfunción cognitiva y algunos tipos de cáncer 16. Actualmente el uso de ALA como un suplemento dietético está creciendo en muchos aspectos de la gestión médica y nutricional de los pacientes. Teniendo en cuenta las acciones pleiotrópicos de ALA o DHLA en muchos órganos y sistemas diferentes, de muchas maneras diferentes, esta revisión tiene el objetivo de mejorar la comprensión clínica y bioquímica de su uso potencial en la atención clínica de rutina para un amplio espectro de patologías. Síntesis, propiedades bioquímicas, la absorción y biodisponibilidad ALA se encuentra comúnmente en los componentes de la dieta, tales como verduras (espinacas, brócoli, tomate) y carnes, principalmente vísceras y también en muchos suplementos dietéticos. ALA también se puede sintetizar a través de reacciones enzimáticas en plantas y animales mitocondrias de ácido octanoico y cisteína (como un donador de azufre) 17. 18. Como una sustancia que contiene azufre, ALA es considerado un compuesto de tiol. Las células de mamíferos pueden sintetizar ALA a través de la acción de la sintasa de ácidos lipoico mitocondrias (LASY) que puede ser regulada hacia abajo en diferentes condiciones clínicas 18. ALA existe en dos enantiómeros (isómeros ópticos) formas, R y S, (Figura 1) siendo el R isoforma un cofactor esencial para enzimas mitocondriales de metabolismo oxidativo, ya que se une en unión amida a amino grupo de lisina residuos (lipoamida) 17 . Los siguientes enzimas utilizan R-ALA como cofactor: piruvato deshidrogenasa (PDH), de cadena ramificada ceto-ácido deshidrogenasa (KDH) y deshidrogenasa-cetoglutarato (KGDH) 18. 19. Piruvato deshidrogenasa es un complejo multienzimático, compuesta por tres enzimas, que catalizan en tres pasos la descarboxilación oxidativa irreversible de piruvato en acetil coenzima A (acetil-CoA), que es un componente del ciclo del ácido cítrico 19. Las otras enzimas anteriormente mencionadas también catalizan la descarboxilación oxidativa del otro-ceto-ácido, tal como cetoglutarato, valina, leucina, isoleucina. R-ALA es también un cofactor de sistema de escisión de glicina que degrada glicina en piruvato 20. Los enantiómeros (R y S) de ácido lipoico. La absorción y biodisponibilidad de ALA se han estudiado principalmente de los suplementos dietéticos, donde ALA existe como una mezcla de R-ALA y S-ALA. En general, la biodisponibilidad absoluta de ambos ennatiomers no es mayor que 40 que disminuye con la ingesta de alimentos 12. Por lo tanto, el ALA debe tomarse 30 minutos antes de las comidas. Algunos estudios experimentales han demostrado que R-ALA tiene mayor biopotencia en varias rutas metabólicas en comparación con S-ALA 21. Después de la ingesta oral, ALA es absorbido por el tracto gastrointestinal y se transporta a diferentes órganos tales como el cerebro, ya que tiene el potencial de atravesar libremente la barrera hematoencefálica 3. Con independencia de las fuentes originales (dieta o suplementos nutricionales) ALA se reduce a DHLA y se metabolizan en el hígado en diferentes metabolitos como bisnorlipoate y, tetranorlipoate, y tiene la excreción renal. Hasta ahora, algunos sistemas se han asociado con el transporte celular de ALA como el transporte dependiente de sodio, una proteína transmembrana que se produce por el gen SLC5A6 que también se transloca otras vitaminas y cofactores. Ambos transportadores también son responsables de ALA absorción intestinal 22. ALA propiedades antioxidantes y su forma reducida DHLA, se consideran potentes agentes antioxidantes naturales con una capacidad de eliminación de muchas especies de oxígeno reactivo 23. 24. La estructura química de ambos compuestos se mostró en la Figura 2. Es importante señalar que no existe un acuerdo acerca de la capacidad de eliminación específica de cada formulario 23 31. A pesar de que está más allá del alcance de esta revisión, para casos se describió una capacidad de barrido diferente de ALA y DHLA en fase acuosa y de la membrana de un estudio experimental que significa que el medio ambiente podría ser un factor importante para determinar su capacidad de eliminación (24 ). Un resumen de estos datos se presentan en la Tabla 1. ALA / DHLA tiene algunas ventajas importantes sobre otros agentes antioxidantes como la vitamina E y C, ya que tienen propiedades anfifílicas que confieren sus acciones antioxidantes en la membrana, así como en el citosol 23. Estructura química de ácido alfa lipoico (ALA) y su reducido de ácido dihidrolipoico (DHLA). acción antioxidante del ALA y DHLA a especies reactivas de oxígeno y referencias ALA / DHLA también puede regenerar otras sustancias antioxidantes como la vitamina C, la vitamina E y la relación de glutatión reducido / oxidado (GSH / GSSG) 17. El glutatión es un tripéptido que contiene azufre de glutamato, cisteína y glicina 32. Su biosíntesis dependen de la disponibilidad de sustrato (cisteína), que se ve reforzada por ALA / DHLA que convertir la cistina en cisteína y también a través de la expresión del gen 12. Teniendo en cuenta la última acción, ALA / DHLA es un activador / inductor de la translocación de factor relacionado-2 factor de eritroide nuclear (Nrf2) al núcleo para la regulación de la expresión génica antioxidante 33. GSH, que tiene también una conexión con los ritmos circadianos, tiene muchas funciones más diferentes procesos intracelulares como el envejecimiento, el equilibrio oxidativo y la desintoxicación de muchos contaminantes 34. Un efecto pro-oxidante de ALA se describe también en estudios experimentales, pero se observa generalmente a concentraciones superiores a la concentración plasmática usual observada después de la infusión oral o intravenosa de ALA encontrado en estudios humanos 35. 36. Hasta el momento, la acción pro-oxidante de ALA / DHLA no se entiende completamente, pero podría estar relacionado con diferentes reacciones directas o indirectas 37, como la oxidación de DHLA por ubisemiquinona 36, ​​para el mantenimiento de Nrf2 en el citosol a través de una unión a la proteína Keap1 , lo que resulta en la inhibición de la transcripción de genes citoprotectores que incluyen muchos genes antioxidantes 38. 39 o a un ubiquination de Nrf2 en una acción dependiente de Keap1 38. propiedades quelantes de metales de quelación es una función de gran alcance para la mayoría de las especies vivas. Un compuesto quelante tiene una función importante en la mayoría de los sistemas, ya que puede contrarrestar agentes que tienen un potencial de acción oxidante. Aunque la terapia de quelación desempeña un papel destacado en el tratamiento clínico de la intoxicación por metales, su uso en el tratamiento de algunas enfermedades, tales como DM entidades, cardiovasculares y neurodegenerativas aunque controvertida han sido objeto de una extensa discusión 40. ALA / DHLA se consideran como compuestos quelantes, ya que son capaces de quelar metales divalentes iones transitorios tanto in vivo como in vitro, pero por diferentes mecanismos de acción 41 43. quelatos LA principalmente el Mn 2. Cu 2, Pb y Zn 2 2. Además de los iones mencionados anteriormente, DHLA también es capaz de quelar Hg 2 y Fe 3. Tanto el hierro y el cobre son reconocidos como mediadores para la producción de oxígeno reactivo especies. Por otra parte, las acciones de ALA / DHLA como compuestos quelantes no causan el agotamiento de metal. Acción sobre la vía de transducción de sistemas de señalización de la insulina ALA tiene muchas acciones en las vías metabólicas de la insulina, la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno con algunas diferencias entre los dos isómeros. Estudios in vitro han demostrado que el R-ALA aumenta la translocación de GLUT1 y GLUT4 a la membrana plasmática de los adipocitos 21. 41 43 y células del músculo esquelético guardados en un medio de cultivo 42. Por otra parte, estos eventos se asocian con una mayor actividad de las proteínas de la vía de señalización de la insulina como receptor de insulina (IR), el sustrato receptor de insulina 1 (IRS1), Phosphatidylinositide 3-quinasa (PI3K) y la proteína quinasa B (AKT) 42. Estos eventos también se observaron cuando las ratas Zucker, que son modelos animales de resistencia a la insulina, se estudiaron 43. Todavía hay una controversia si esta acción de ALA es totalmente dependiente de la insulina o no 41 43. Además, en un modelo animal de músculos de rata aislados ALA inhibe la síntesis de glucógeno, y la acción que se considera que tiene un efecto pro-oxidante 32. En general, el S-ALA no mostró un efecto significativo sobre la eliminación de glucosa 41 43. factor nuclear kappa B factor nuclear kappa B (NFkB) es un factor de transcripción que se mantiene en una forma inactiva en el citosol, debido a su capacidad de unión a un inhibidor de la quinasa de la actividad de NFkB, IKK 44. Estrés oxidativo está asociado con la hiperglucemia 45 48, y la existencia de otras condiciones como virus, algunos patógenos, y la radiación se supone para fosforilar IkB que resulta en su degradación, la liberación y la activación de NFkB, que se transloca al núcleo para inducir la transcripción de varios moléculas relacionadas con la inflamación, la adhesión vascular y la migración de los monocitos 44. ALA inhibe NFkB probablemente debido a su acción en la inhibición de la degradación de IkB a través de la modulación de las quinasas aguas arriba como MAPK 12 o su capacidad para regenerar la vitamina E resulta en la inhibición de la proteína quinasa C, que también es capaz de fosforilar IkB 49. Esta acción de ALA parece ser independiente de su acción antioxidante 50. Varios estudios experimentales in vitro e in vivo 50 en ratas han demostrado las 51 acciones anti-inflamatorias de ALA, pero pocos estudios han abordado este tema en los seres humanos 52. La adenosina proteína quinasa monophosfatase ALA tiene algunas funciones importantes en la actividad y la expresión de 5 monofosfato de adenosina proteína quinasa activada (AMPK) en los tejidos periféricos y en el cerebro (hipotálamo). AMPK se considera una proteína multifuncional implicada en muchas rutas intracelulares relacionados con el metabolismo, respuesta al estrés, el ciclo celular y el envejecimiento 53. Actualmente, la AMPK juega un papel importante en la vinculación de los factores nutricionales y cáncer y se considera que es un objetivo terapéutico prometedor para la prevención y el tratamiento 54 del cáncer. AMPK es un sensor de energía celular y se activa por la quinasa de hígado B1 (LKB-1) y Ca / calmodulina proteína quinasa dependiente de (CaMKK). La activación de los resultados de AMPK en la regulación hacia abajo de los acontecimientos de la transcripción que promueven la síntesis de enzimas gluconeogénicas, la síntesis de ácidos grasos y hasta la regulación de las vías metabólicas que resultan en un aumento de la producción de ATP a través de la glucosa y los ácidos grasos de oxidación 54. Por otra parte, la AMPK puede inducir trasnlocation de GLUT4 a la membrana plasmática independiente de la acción de la insulina 54. Hasta el momento, todavía no se sabe que es el mecanismo que induce la activación de AMPK por ALA en los tejidos periféricos. Según un estudio con células de cultivo de mioblastos, ALA podría aumentar la activación de AMPK indirectamente mediante la activación de CaMKK que se activa por un aumento de Ca intracelular 2 55. La inhibición de CaMKK suprime esta acción 55. De hecho, estas acciones de ALA-AMPK también podrían aumentar el gasto de energía mediante el aumento de la actividad de la proteína quinasa-peroxisoma receptor gamma coactivador-1 alfa activado por el proliferador (PGC-1-alfa) vía de señalización que es responsable de la biogénesis mitocondrial 56. Todas las acciones antes mencionadas resultantes de la activación de AMPK ALA causarán una disminución de la glucosa en plasma, un aumento de la sensibilidad a la insulina y, probablemente, la pérdida de peso 53. Recientemente se ha descrito una acción de ALA en AMPKK en células de insulinoma de la cultura y los islotes aislados de Langerhans que se tradujo en una disminución de la secreción de insulina por 25 a 30 a baja (2,8 mmol / L) y alta (15 mmmol / L) las concentraciones de glucosa 57. se observó Este evento tanto con el tratamiento agudo y crónico con ALA. Teniendo en cuenta esta última acción, otro estudio mostró un efecto protector de ALA en inducida por 2-desoxi-D-ribosa daño oxidativo y la expresión de insulina en células cultivadas y la rata islotes 58. Esta acción protectora parece estar relacionado con un aumento de la concentración de GSH intracelular. Ambos estudios han sacado a la luz informaciones importantes sobre los múltiples efectos de ALA sobre las células beta. El diseño del estudio, el estímulo y la concentración de ALA utilizado en los experimentos podrían han representado los diferentes resultados que se han encontrado 58. ALA también es capaz de modular la actividad de AMPK en el cerebro por tensiones metabólicos que inhiben la producción de ATP, tales como isquemia, hipoxia, privación de glucosa, así como por el estrés oxidativo 59. Estudios recientes de los modelos neuronales experimentales apuntan a AMPKs posibles funciones más allá de la sensibilidad de energía, LGUNOS informes cerebrales efectos protectores 60, mientras que otros informes efectos perjudiciales 61. Estas discrepancias pueden estar relacionadas con la dosis de glucosa añadida en el medio de cultivo. También se ha encontrado que AMPK hipotálamo es importante en la regulación central del apetito y el gasto de energía y que el ALA ejerce efectos anti-obesidad mediante la supresión de la actividad AMPK hipotalámico 62. En esta configuración, el ALA tiene una propiedad anoréxica y debe ser un potencial medicamento contra la obesidad 63. Se han usado relación entre la dosis de ALA y sus efectos en estudios experimentales en estudios más experimentales realizados in vitro una amplia gama de dosis de ALA y las concentraciones de glucosa, de 10 umol / L a 5 y de 2,0 mmol / L a 15 mmol / L, respectivamente, y se observó una clara respuesta dependiente de la dosis 14. 16. 58 61. 64 66. La mayoría de estos estudios no dan una información sobre el que se utilizó el tipo de ALA: si una mezcla racémica de R-ALA y S-ALA, sólo el R-ALA o solamente S-ALA. En un estudio se utilizó una mezcla hormonal del ALA 65. Lo mismo se observó en los estudios en animales con diferentes propósitos 10. 56. 63. 64. 67 72 cuando las dosis utilizadas fueron descritos como porcentaje 63 a las dosis descritas como mg / rata 68 o descritas como mg / kg, que varió de 20 a 100 mg / kg 10. 69. 70. 72. Como se observa en los estudios in vitro, la mayoría de los estudios in vivo no dio una información sobre el que se utilizó el tipo de ALA. Los hechos antes mencionados podrían haber dado lugar a acciones de protección o deletéreos de la ALA sobre diferentes células como ha señalado recientemente 59. Todas estas informaciones deben ser considerados en relación a la tasa de absorción de la dosis usual prescrita de 600 mg que reachs un pico plasmático de 4 ug / ml, que corresponde a una concentración plasmática de 0,0194 mmol / L, en aproximadamente 30 minutos después de su ingestión . El uso clínico de ALA en condiciones distintas de las enfermedades cerebrales diabetes y la disfunción cognitiva del cerebro se considera que es uno de los principales órganos de glucosa y oxígeno de consumo, a pesar de que corresponde a sólo 2 de peso total del cuerpo 73. Las neuronas y los astrocitos son las células más activas de neurometabolismo y se considera que son la pareja neurometabólica. Actualmente, el estrés oxidativo, un desequilibrio entre la producción de ROS y los defensas antioxidantes desempeña una función importante en la aparición de enfermedades neurodegenerativas, así como en las lesiones cerebrales, mediada principalmente por la disfunción mitocondrial 14. 64. 74. Por otra parte, el cerebro tiene una gran sensibilidad al daño oxidativo inducido por el estrés 75. Teniendo en cuenta ALA como un compuesto antioxidante su uso ha sido reportado en algunas enfermedades del cerebro y se asocia con la disfunción cognitiva, como el síndrome de Down y 15 AD 76. 77. En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con síndrome de Down con pre-demencia, el uso de 900 UI de alfa-tocoferol más 200 mg de ácido ascórbico y 600 mg de ALA durante dos años no mostró mejoría de la disfunción cognitiva o estabilización del deterioro cognitivo 15. Es bien conocido que estos pacientes están en un riesgo aumento en el desarrollo de AD, y el estrés oxidativo se considera que es una característica importante del síndrome de Down. En AD, ALA en asociación con n-acetilcisteína ha demostrado que tiene un efecto protector sobre estrés oxidativo en los fibroblastos disminuyendo las proteínas de caspasa que eran responsables de los procesos de apoptosis en pacientes con AD 14. En un modelo animal transgénico triple del AD, el ALA fue capaz de mejorar la plasticidad neuronas y mejorar muchas de las vías de señalización de la insulina en el cerebro similar a la acción descrita con metformina 77. 78. Hasta ahora, sólo dos estudios clínicos han abordado el uso de ALA (600 mg / día) en pacientes con AD, ambos estudios fueron 79. 80 de etiqueta abierta. Un estudio se realizó con nueve pacientes seguido de 12 meses 79 y el otro con 43 pacientes seguido de 24 meses 68, tanto que muestra una disminución en la progresión de la enfermedad. Mientras tanto, cuando el ALA se asoció con la práctica de ejercicio en el modelo animal un aumento de algunas enzimas antioxidantes se observaron 81. Obesidad El aumento de la prevalencia de la obesidad en todo el mundo es un problema epidemiológico importante, ya que se está produciendo en paralelo con el aumento de la prevalencia de la DM y la enfermedad cardiovascular (CVD). Por otra parte, es bien sabido que ambas condiciones se asocian con resistencia a la insulina, un aumento del nivel plasmático de ácidos grasos libres, de las citoquinas pro-inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF), la interleucina 6 (IL-6) y la disminución de los niveles de la adiponectina que se considera que es una citoquina de protección 65. 82. 83. Los mecanismos antes mencionados parecen estar relacionados con el estrés oxidativo y la activación de NFkB 84. ALA tiene muchas acciones que pueden resultar en la pérdida de peso, tales como la activación de la AMPK en el tejido periférico y cerebral 59, la inhibición de NFkB 44 y la diferenciación de los adipocitos 65. Los estudios en animales mostraron que las ratas alimentadas con una dieta alta en grasa con la administración de suplementos de ALA tenían un menor aumento de peso y mejor perfil lipídico plasmático que el grupo control 65. Algunos de estos efectos, tales como el aumento de HDL-colesterol y la disminución de los niveles de colesterol LDL eran dependientes de la dosis. Algunos estudios sugieren que la capacidad de la suplementación de ALA en la prevención de resistencia a la insulina podría estar relacionado, en parte, a la estimulación de AMPK y la adiponectina en el tejido adiposo blanco 82 y la atenuación de la proteína quimiocina de monocitos 1 (MCP-1) y TNF-71. Los autores sugirieron que ALA puede modular la inflamación adiposo visceral. Los datos de los estudios en humanos han mostrado resultados contradictorios relacionados con el metabolismo de los lípidos 8. 85 88. Teniendo en cuenta la pérdida de peso, los estudios han utilizado dosis de ALA que van desde 1.000 mg a 1.800 mg para un máximo de 20 semanas en pacientes obesos con o sin intolerancia a la glucosa y han demostrado una pérdida de peso de alrededor de 3 kg 8. 87. 88, que corresponde a un 3 de la pérdida de peso 87. Es importante destacar que el uso de sibutramina durante un año a una dosis constante de 15 mg / día produjo una pérdida de peso de aproximadamente 7 89. Sin embargo, en los sujetos obesos intolerantes a la glucosa ALA sólo ha mostrado un aumento de LDL-oxidación en comparación con sujetos que completaron 12 semanas de ALA utilizaron asociada con el ejercicio 8. Otro estudio no mostró ninguna ventaja de la suplementación con ALA durante dos semanas más de resistencia a la insulina inducida por lípidos en sujetos obesos o con sobrepeso 85. Sin embargo, un tratamiento por vía intravenosa con 600 mg de ALA por dos semanas en los pacientes obesos con intolerancia a la glucosa resultó en mejora de resistencia a la insulina, disminución de los niveles de ácidos grasos libres, colesterol LDL, así oxidados LDL, TNF y IL-6 86. El uso de 1.200 mg / día de ALA durante 10 semanas en un ensayo piloto abierto en pacientes con esquizofrenia sin DM se toman medicamentos antipsicóticos atípicos mostró una pérdida de peso de -2.2 kg 2,5 kg. La pérdida de peso fue mayor en los pacientes que toman fármacos antipsicóticos antihistamínicas, principalmente, clozapina, olanzapina o quetiapina 88. son necesarias para abordar el uso clínico de ALA como medicamento contra la obesidad con datos más completa acerca de los hábitos alimenticios, incluyendo la ingestión de frutas y verduras que son la principal fuente de antioxidantes en una dieta regular más estudios. enfermedad del hígado graso no alcohólico enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHNA) es considerada la enfermedad hepática más frecuente en todo el mundo. NAFLD se asocia frecuentemente con el síndrome metabólico, la obesidad, la dislipidemia y la DM 90. Durante la historia natural de hígado graso no alcohólico hasta el 25 de los pacientes desarrollaron steatohepatites no alcohólica (EHNA) 91. Actualmente, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la inflamación desempeñan un papel clave en la patogénesis de NAFLD y NASH 55. Algunos estudios en animales han sacado a la luz los posibles mecanismos implicados en la acción de ALA en la EHGNA y la EHNA en los últimos años 92. 93. En un estudio, el uso de ALA fue seguido por la mejora de los niveles séricos de insulina, ácidos grasos libres, glucosa, IL-6, los triglicéridos y los marcadores de la inflamación y de la activación inmune innata (Toll-like receptor 4, TLR4) en la biopsia del hígado 93. Otros dos estudios que utilizan animales alimentados con una dieta alta en grasas mostraron que el ALA indujo un aumento de la proteína desacoplante 2 que inhibe la cadena de transporte de electrones resulta en una disminución de ATP y la síntesis de lípidos 92. Además, esta acción sobre la eficiencia mitocondrias parece estar relacionado con un aumento de la acción de las proteínas sirtuinas 94. Estas proteínas tienen muchas acciones en varias vías intracelulares asociados a la defensa antioxidante 95. 96. Síndrome de boca ardiente síndrome de boca ardiente (SBA) es una enfermedad crónica caracterizada por dolor, ardor y picazón de la cavidad oral sin asociación con ninguna enfermedad sistémica. A veces, la xerostomía y la disgeusia podrían estar presentes 97. BMS es más frecuente en las mujeres en el periodo de la menopausia. En Brasil su prevalencia es de 1 98. La etiología es probablemente multifactorial incluyendo enfermedades psiquiátricas y 99 hipotiroidismo. ALA fue utilizado durante dos meses en pacientes con BMS en una dosis de 600 mg al día, pero con resultados contradictorios 98 100. La enfermedad cardiovascular y la función endotelial La principal causa de mortalidad en los no diabéticos, así como en sujetos con diabetes en todo el mundo es CVD 101. CVD es multifactorial siendo el estrés oxidativo y un estado pro-inflamatorio considera que los mecanismos más importantes que intervienen en el amplio espectro de las enfermedades cardiovasculares 102. En esta configuración, el ALA que tiene antioxidante, así acciones anti-inflamatorias se ha utilizado en varios estudios, tanto animales 8 10. 68 70 y humano 9. 103 frente a diferentes aspectos de la CVD. Por ejemplo, el uso agudo de ALA en una dosis de 600 mg, asociada con 1.000 mg de vitamina C y 600 UI de vitamina E fue capaz de mejorar los marcadores de estrés oxidativo y la disfunción endotelial evaluadas por la vasodilatación mediada por flujo (FMD) de la braquial arteria en los ancianos 7. Los efectos de ALA sobre la función endotelial y los marcadores de estrés oxidativo fueron la edad dependiente y no se observó en los sujetos jóvenes. Por el contrario, una revisión de muchos ensayos clínicos utilizando la terapia antioxidante crónica no fue capaz de demostrar los beneficios de CVD 103. En modelos animales, los alimentados con una dieta alta en colesterol, el uso de ALA durante 12 semanas la reducción del estrés oxidativo y de peso y la mejora de la reactividad vascular 10. Por otra parte, también se observó una reducción en el volumen de la pared de la aorta abdominal con disminución de la frecuencia de la progresión de la placa y una reducción de la expresión de moléculas de adhesión en la aorta torácica. Un hallazgo importante en este estudio fue la demostración de que el ALA disminuye la activación de NFkB, que regula la expresión de genes pro-inflamatorios, así moléculas de adhesión 10. Los efectos y mecanismos de ALA en el tamaño del infarto de miocardio y la miocardiopatía diabética, que se define como una disfunción ventricular en pacientes diabéticos sin ninguna otra causa, también se evaluaron en estudios con animales 66. 67. fibrosis cardiaca que es la característica principal de la miocardiopatía, se ha investigado en animales con estreptozotocina (STZ) DM-inducido 66. En estos animales, el uso de ALA tenía diferentes acciones como la mejora de la función cardiaca y fibrosis cardiaca. El análisis de las secciones del ventrículo izquierdo de estos animales se observó un perfil mejor el estrés oxidativo y una disminución de expresión de factor de crecimiento transformante y actina de músculo liso, ambos asociados con la producción de colágeno. En modelos animales de isquemia-reperfusión se demostró que ALA mejora los disfunción cardíaca con una disminución en el tamaño del infarto, TNF-, mieloperoxidasa, los marcadores de la muerte celular (lactato deshidrogenasa y de la creatinina quinasa), y regula al alza la expresión de genes de varias enzimas antioxidantes 67. Los mecanismos de acción de ALA estaban relacionados con la fosforilación de PI3K / AKT sin ningún efecto sobre la producción de óxido nítrico. Además, todas estas acciones eran dependientes de la dosis, siendo la dosis de 15 mg / kg los más eficaces. No se observaron efectos con dosis más bajas o más altas 67. Un beneficio que se obtiene con el uso de ALA en la hipertensión se describe y podría estar relacionada con el estrés oxidativo, así como para la modulación de la intracelular de Ca 2 3. En estudios con animales de hipertensión inducida por glucocorticoides, la utilización de ALA impidió solamente dexametasona inducida por hipertensión 65. En estudios en humanos el uso de ALA como un agente hipotensivo presentó resultados contradictorios que muestran una mejoría o ningún efecto 52. 104. Por ejemplo, el Estudio Island, que se utiliza ALA (300 mg / d), además de irbesartan (150 mg / d) durante 4 semanas en sujetos con síndrome metabólico no se encontró ninguna diferencia en la presión arterial aunque una mejora en la mediada por flujo de la vasodilatación y una reducción de los niveles plasmáticos de IL-6 y 8-isoprostano 52. Por otra parte también se demostró que ambos fármacos tenían un efecto sinérgico sobre los marcadores de la disfunción endotelial, inflamación y estrés oxidativo. Es importante destacar que este estudio no fue diseñado para evaluar la presión arterial y la dosis utilizada de ALA fue inferior a las dosis que se emplean habitualmente. estrés cáncer oxidativo juega un papel importante en la tumorigénesis 105. ALA se ha utilizado como un agente anticancerígeno principalmente en estudios experimentales de diferentes células tumorigénesis escriba con resultados prometedores 16. 106 110. Hasta ahora los mecanismos moleculares exactos involucrados en esta acción son desconocidos. Además de su Acitivity antioxidante, otra posibilidad podría ser su relación con la capacidad de inducir apoptosis celular como se ha demostrado recientemente en las células del pulmón 106. Este efectos pueden ser el resultado de la activación de las proteínas caspasas inducida por estrés de retículo endoplásmico 109. Otra hipótesis está asociada con el metabolismo de las células cancerosas que convierten preferentemente glucosa a lactato, un mecanismo conocido como el efecto Warburg 108. ALA es el cofactor de deydrogenase piruvato que convierte el piruvato en acetil CoA que resulta en una disminución en la formación de lactato 107. El efecto neto de esta acción es la inhibición de la glucólisis. Además, una inhibición de mTOR (diana de rapamycina), una vía de señalización responsables del crecimiento celular y en relación con la activación de PI3K-AKT phosphorylation - receptor de insulina, se ha demostrado en ensayos que usan las células de insulinoma 57. Esta acción dio como resultado una inhibición de la secreción de insulina de las células beta y de crecimiento 57. En contraste, los datos recientes han demostrado una acción antiapoptótica de ALA debido a una activación de PI3-K / AKT 111. Además, en este estudio también se mostró un sitio de unión directa de ALA a receptor de insulina 111. Es posible especular que ALA puede actuar en rutas alternativas que resultan en diferentes efectos. Los pocos estudios en humanos son informes de casos 111. En estos estudios se utilizó ALA asociado con otros agentes antioxidantes 111 o con otros medicamentos contra el cáncer 111. trastornos Diversos ALA ha sido utilizado en otras condiciones clínicas tales como el glaucoma y la osteoporosis 72 112. 113. Ambas condiciones están asociadas con un desequilibrio en el estado redox. En un modelo de ratón de glaucoma el aumento de la presión intraocular se correlacionó con el aumento de los niveles de peroxidación lipídica y de la expresión de genes relacionados con el estrés oxidativo en la retina. Protein Sci. Biochim Biophys Acta. Hipertensión. Los lípidos Dis Salud. Circulación. Life Sci. Exp Clin Endocrinol Diabetes. Nutrición. J Alzheimer Dis. Diabetes. Free Radic Biol Med. J Biol Chem. Arco Biochem Biophys. Biochim Biophys Acta. Biochem Pharmacol. Biochem Pharmacol. Brain Res. 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